【剂型】针剂

【适应症】

本品（哌拉西林/他唑巴坦）适用于治疗下列由已检出或疑为敏感细菌所致的全身和/或局部细菌感染。

    1.下呼吸道感染。

    2.泌尿道感染（混合感染或单一细菌感染）。

    3. 腹腔内感染。

    4.皮肤及软组织感染。

    5.细菌性败血症。

    6.妇科感染。

    7.与氨基糖苷类药物联合用于患中性粒细胞减少症的病人的细菌感染。

    8.骨与关节感染。

    9.多种细菌混合感染：本品（哌拉西林/他唑巴坦）适用于治疗多种细菌混合感染，包括怀疑感染部位（腹腔内、皮肤和软组织、上下呼吸道、妇科）存在需氧菌和厌氧菌的感染。

　　尽管哌拉西林/他唑巴坦仅适用于上述情况，但由于哌拉西林/他唑巴坦药物中有哌拉西林成份，所以对于治疗由哌拉西林敏感细菌所致的感染仍是经受得起检验的。因此，治疗由对哌拉西林敏感细菌以及对哌拉西林/他唑巴坦敏感的产β-内酰胺酶细菌所致的混合感染没有必要增加使用另一种抗生素。

在治疗前应进行适当的细菌培养以及做药敏试验，以便确认引起感染的微生物，并且确定致病菌对哌拉西林/他唑巴坦的敏感程度。基于哌拉西林/他唑巴坦对如前面所罗列的革兰阳性和阴性、需氧和厌氧细菌具有广谱的抗菌活性，因此，将其用于治疗混合感染以及在药敏试验结果尚未报出时进行经验性治疗均十分见效。然而，虽然在药敏试验结果报出之前，可以使用哌拉西林/他唑巴坦进行治疗，但一旦获得药敏结果或治疗无临床反应时，仍需要修正治疗方案。

严重感染时，可在药敏试验结果报出之前开始使用哌拉西林/他唑巴坦作经验性治疗。

哌拉西林/他唑巴坦与氨基糖苷类抗生素联合治疗绿脓杆菌某些菌株的感染有协同作用。特别是在病人宿主防御系统受损的情况下，联合用药的治疗是成功的。两种药物均应使用全治疗剂量。一旦细菌培养和药敏试验结果报出，应调整抗生素的治疗。

　　在治疗中性粒细胞减少症的病人时，应使用全剂量的哌拉西林/他唑巴坦以及某一种氨基糖苷类抗生素，对于钾储备低下的病人要警惕可能出现低钾血症，在这类病人应定期测定电解质水平。

【药理毒理】

 1. 药理作用
哌拉西林是一种广谱半合成青霉素，对于许多革兰阳性和革兰阴性的需氧菌及厌氧菌具有抗菌活性，它通过抑制细菌的隔膜和细胞壁的合成发挥杀菌作用。他唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜，它是多种β-内酰胺酶的强效抑制剂。β-内酰胺酶包括质粒和染色体介导的一些酶，常可引起细菌对青霉素类以及包括第三代头孢菌素在内的头孢菌素类药物的耐药。在哌拉西林/他唑巴坦配方中由于他唑巴坦的存在，增强并扩展了哌拉西林的抗菌谱，使之对许多原先对哌拉西林以及其它β-内酰胺抗生素耐药的产β-内酰胺酶细菌有效。这样，哌拉西林/他唑巴坦复方制剂就具备了广谱抗生素以及β-内酰胺酶抑制剂的双重特征。
微生物学
哌拉西林/他唑巴坦对哌拉西林敏感的微生物以及对哌拉西林耐药的产β-内酰胺酶的微生物均有高度抗菌活性。
革兰阴性菌，包括产β-内酰胺酶和不产β-内酰胺酶的菌株，如大肠杆菌、柠檬酸菌属（包括法氏柠檬酸杆菌，布氏柠檬酸杆菌）、克雷伯杆菌属（包括产酸克雷伯杆菌、肺炎克雷伯杆菌）、肠杆菌属（包括阴沟肠杆菌、产气肠杆菌）、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、雷氏普罗维登斯菌、斯氏普罗维登斯菌、类志贺邻单孢菌、摩氏摩根菌、沙雷菌属（包括粘质沙雷菌、液化沙雷菌）、沙门菌属、志贺菌属、绿脓杆菌和其他假单胞菌属（包括洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌）、嗜麦芽黄单胞菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、莫拉菌属（包括卡他布兰汉菌）、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、多杀巴斯德氏菌、耶尔森菌属、弯曲杆菌属、阴道加德纳菌。
体外研究表明，哌拉西林/他唑巴坦与氨基糖苷类抗生素对具有多重耐药性的绿脓杆菌有协同活性。
革兰阳性细菌：包括产β-内酰胺酶和不产β-内酰胺酶的细菌，如链球菌属（肺炎链球菌、酿脓性链球菌、牛链球菌、无乳链球菌、C簇、G簇草绿色链球菌）、肠球菌属（粪肠球菌、屎肠球菌）、金黄色葡萄球菌（对甲氧西林不耐药的金黄色葡萄球菌）、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌（凝固酶阴性葡萄球菌）、棒状杆菌属、单核细胞增生性李斯特菌、奴卡菌属。
厌氧菌：包括产β-内酰胺酶和不产β-内酰胺酶的厌氧菌，如：拟杆菌属（包括双路拟杆菌、解糖胨杆菌、多毛拟杆菌、产黑色素拟杆菌、口腔拟杆菌）。拟杆菌属脆弱拟杆菌族（包括脆弱拟杆菌、脆弱拟杆菌普通种、脆弱拟杆菌吉氏种、脆弱拟杆菌卵形种、脆弱拟杆菌多形种、脆弱拟杆菌单形种、脆弱拟杆菌不解糖种）。还有，消化链球菌属、梭杆菌属、真杆菌属、梭状芽胞杆菌属（包括难辨梭状芽胞杆菌、产气荚膜梭状杆菌），费氏（韦荣）球菌属以及放线菌属。
药敏试验方法 
和所有其他抗菌药物的推荐意见一样，应当定期向医生提供体外药敏试验结果的报告，介绍院内和社区获得性病原菌的药敏概况。这些报告有助于医生选择最有效的抗菌药物。
稀释法：
采用定量方法测定抗菌药物的最低抑菌浓度（MICs），根据这些MICs可以估计细菌对抗菌药物的敏感性。MICs的测定应当采用标准化操作，标准化的方法要采用稀释法(肉汤稀释法或琼脂稀释法)或者类似的方法，标准化的接种菌量和标准化的哌拉西林和他唑巴坦粉剂浓度，MIC值应当用连续稀释的哌拉西林浓度和固定浓度4μg/ml的他唑巴坦联合来测定。得到的MIC值应当根据表1中的标准来判读。
扩散法：
通过测量抑菌圈直径的定量方法也可以获得可重复的细菌对抗菌药物的药敏结果。此类标准化方法之一，需要使用标准的接种菌液浓度，这种方法使用浸有100μg哌拉西林和10μg他唑巴坦的纸片来测定细菌对哌拉西林/他唑巴坦的敏感性。纸片扩散法的判断标准见表2。
厌氧菌药敏试验方法：
对于厌氧菌，可以用参考的琼脂稀释法测定细菌对哌拉西林/他唑巴坦的敏感性。

　　a：流感嗜血杆菌的解释标准仅适用于采用嗜血杆菌药敏试验培养基，直接菌落悬液接种，在35℃自然空气环境中培养20～24小时所得结果的判读。
　　报告为S (“敏感”)表示病原菌能被血液中常规给药所达浓度的抗菌药物所抑制。报告为I (“中介”)提示结果可疑，如果细菌对其他临床备选的药物也不是完全敏感，则需要重复试验。这一分类意味着，在药物生理性浓集部位感染或可高剂量给药情况下，可适用于临床治疗。这一分类也提供了一个缓冲范围，以防止细微的、未得到控制的技术因素引起结果判定上大的误差。报告R (“耐药”)表示病原菌不能被血液中常规给药所达浓度的抗菌药物所抑制，应该考虑选用其他药物治疗。
质量控制
　　标准化的药敏试验方法需要采用质量控制菌株，以控制试验操作技术方面的问题。标准的哌拉西林/他唑巴坦粉剂应当达到表2所注的数值范围。质控菌是特异菌株，具有与耐药机制及其基因表达有关的内在生物学特性。这些用于微生物学质量控制的特殊菌株没有临床意义。

　　a：流感嗜血杆菌的解释标准仅适用于采用嗜血杆菌药敏试验培养基，直接菌落悬液接种，在35℃自然空气环境中培养20～24小时所得结果的判读。
2. 毒理研究
致癌、致突变和对生殖能力的影响
哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林或他唑巴坦尚未在动物中进行长期的致癌作用研究。
哌拉西林/他唑巴坦
哌拉西林/他唑巴坦在微生物致突变试验中浓度高达14.84/1.86μg/平板时结果为阴性。哌拉西林/他唑巴坦在体外DNA合成实验(UDS)中浓度高达5689/711 μg/ml时结果为阴性。哌拉西林/他唑巴坦在哺乳动物点突变（中国仓鼠卵巢细胞HPRT）实验中浓度高达8000/1000 μg/ml时结果为阴性。哌拉西林/他唑巴坦在哺乳动物细胞（BALB/c-3T3）转化实验中浓度高达8/1μg/ml时结果为阴性。体内实验中，哌拉西林/他唑巴坦静脉给药剂量达到1500/187.5 mg/kg时不诱导大鼠的染色体畸变，该剂量相当于以体表面积计算的人用每日最大推荐剂量(mg/m2)。
哌拉西林
哌拉西林在微生物致突变实验中，浓度高达50 μg/平板时结果为阴性。在浓度达到200μg/纸片的哌拉西林作用下，未发现细菌的DNA损伤(Rec实验)。哌拉西林在UDS实验中，浓度达到10000μg/ml时结果为阴性。哺乳动物点突变实验(小鼠淋巴瘤细胞)中，哌拉西林浓度≥2500μg/ml时结果为阳性。哌拉西林在细胞(BALB/c-3T3)转化实验中，浓度达到3000μg/ml时结果为阴性。体内实验中，哌拉西林静脉给药剂量达到2000mg/kg/d时不诱导小鼠的染色体畸变，剂量达到1500 mg/kg/d时不诱导大鼠的染色体畸变。小鼠的剂量按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m2)的一半，大鼠的剂量按体表面积计算与人用每日最大推荐剂量(mg/m2)相似。另外一项体内实验中，大鼠静脉用哌拉西林剂量达到2000 mg/kg/d时没有显性致死作用，该给药剂量按体表面积计算与人用每日最大推荐剂量(mg/m2)相似。小鼠静脉用哌拉西林剂量达到2000 mg/kg/d（该给药剂量按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量[mg/m2]的一半）时，这些实验动物的尿液在微生物致突变试验中没有致突变作用。往哌拉西林静脉给药剂量达到2000 mg/kg/d的小鼠腹腔内注入细菌，未发现细菌的突变率升高。
他唑巴坦
他唑巴坦在微生物致突变实验中浓度高达333μg/平板时结果为阴性。他唑巴坦在UDS实验中浓度高达2000 μg/ml时结果为阴性。他唑巴坦在哺乳动物点突变实验（中国仓鼠卵巢细胞HPRT）中浓度高达5000μg/ml时结果为阴性。另一项哺乳动物点突变实验（小鼠淋巴瘤细胞）中，他唑巴坦浓度≥3000 μg/ml时结果为阳性。他唑巴坦在细胞(BALB/c-3T3)转化实验中浓度高达900μg/ml时结果为阴性。另一项体外细胞遗传学实验（中国仓鼠肺细胞）中，他唑巴坦浓度高达3000 μg/ml时结果为阴性。体内实验中，他唑巴坦静脉给药剂量达到5000 mg/kg时不诱导大鼠的染色体畸变，该剂量相当于按体表面积计算人用每日最大推荐剂量(mg/m2)的23倍。

【用法用量】

　1. 剂量
本品必须缓慢静脉滴注给药（给药时间20～30分钟以上）或缓慢静脉注射（至少3～5分钟以上）。
成人与12岁及12岁以上的青少年 
肾功能正常的成人和青少年的常用剂量为每8小时给予4.5g哌拉西林/他唑巴坦。
每日的用药总剂量根据感染的严重程度和部位增减，剂量范围可每6小时，8小时或12小时一次，从一次2.25g哌拉西林/他唑巴坦至4.5g哌拉西林/他唑巴坦。
当哌拉西林/他唑巴坦与另一种抗生素（如：氨基糖苷类药物）合用时，必须分别给药。哌拉西林/他唑巴坦在体外可导致氨基糖苷类药物的大量失活。两者联合用药时应分别配制、稀释，分别给药。（见【药物相互作用】）
2. 肾功能不全
肾功能不全患者（肌酐清除率≤40 ml/min）或者血液透析患者，应当根据实际的肾功能损害程度调整本品（哌拉西林/他唑巴坦）静脉用药的剂量和间隔时间。合用氨基糖苷类治疗的医院获得性肺炎患者，应当根据生产商的建议调整氨基糖苷类的剂量。肾功能不全患者使用本品的每日推荐剂量如下：

　　血液透析的患者，除医院获得性肺炎外，其他所有适应症的最大剂量为2.25 g， 每12小时一次。医院获得性肺炎的最大剂量为2.25g， 每8小时一次。因为血液透析可以清除给药剂量的30%到40%，所以血液透析当天，每次透析操作以后，需要另外加用本品0.75 g。连续非卧床腹膜透析（CAPD）患者不需要另外加用本品。
3. 疗程
　　本品的常规疗程为7～10天，但是治疗医院获得性肺炎的推荐疗程为7～14天。任何情况下，都应当根据感染的严重程度和患者的临床病情及细菌学进展情况，决定治疗的疗程。
4. 儿童患者
　　对于9月龄以上、体重不超过40kg、肾功能正常的患阑尾炎和/或腹膜炎的儿童，本品推荐剂量为哌拉西林100mg /他唑巴坦12.5mg/kg体重，每8小时一次。对于在2～9个月的儿童患者，基于药代动力学模型，本品的推荐剂量为哌拉西林80mg /他唑巴坦10mg/kg体重，每8小时一次。（见【儿童用药】和【药代动力学】）。体重超过40kg肾功能正常的儿童患者应该接受成人剂量。对肾功能损害的儿童患者，本品尚无推荐剂量。
5. 溶解和稀释使用说明
静脉用药
每克哌拉西林用5ml稀释液来溶解本品，可以选择下列任何一种相容的溶液。
选用一种可配伍溶剂，按照下表所示溶剂体积溶解不同规格的药物。打旋直至溶解。  

　　溶解后的药物应当立即使用，没有使用的部分在室温下（20℃～25℃）放置24小时后应当丢弃，或在冷藏保存（2℃～8℃）48小时后丢弃。
相容的溶解稀释液
0.9%氯化钠注射液
灭菌注射用水
5%葡萄糖注射液
抑菌盐水/对羟基苯甲酸酯
抑菌水/对羟基苯甲酸酯
抑菌盐水/苯甲醇
抑菌水/苯甲醇
溶解好的本品应当采用下列相容的静脉用药的稀释液进一步稀释（推荐每次给药的体积为50ml～150ml）。静脉滴注给药时间至少为30分钟以上，滴注期间最好停止原来的静脉输液。
相容的静脉用药稀释液
0.9%氯化钠注射液
灭菌注射用水
5%葡萄糖注射液
6%右旋糖酐盐水
推荐每次用药的灭菌注射用水最大体积为50ml
哌拉西林/他唑巴坦不能加到血制品或白蛋白水解产物中。
由于相容性尚未得到确证，哌拉西林/他唑巴坦不应在注射器或灌注瓶中与其它药物混合。
由于化学的不稳定性，哌拉西林/他唑巴坦不应与只含碳酸氢钠的溶液同时使用。
本品可以用携带式静脉输液泵给药。
6. 本品溶解后的稳定性
本品经相容性稀释液稀释后在玻璃或塑料容器（塑料注射器，静脉输液袋和输液管）中保持稳定。
溶解后的药物应当立即使用，没有使用的部分在室温下（20℃～25℃）放置24小时后应当丢弃，或在冷藏保存（2℃～8℃）48小时后丢弃。药物溶解后的药瓶不能冷冻。
静脉输液袋中的药物稳定性研究表明，本品在室温条件下24小时内化学性质（溶解后药物的效价、溶解后药液的pH值和溶液的澄清度）保持稳定，冷藏条件下溶解的药液在一周内保持稳定。本品不含防腐剂，操作时应当采用适当的无菌技术。
室温条件下，便携式静脉输液泵中的本品在12小时内保持稳定。每剂药物均需溶解稀释到37.5 ml或25 ml，每天的给药溶液量可通过无菌操作转移到药物储存器（静脉输液袋或药液筒）中。按照厂家的说明书将药物储存器连接到预先设定好程序的便携式静脉输液泵上，使用便携式静脉输液泵给药时本品的稳定性不受影响。
只要是溶液和容器的条件允许，注射药品用药前均应肉眼检查，以发现是否存在颗粒物质和变色现象。 

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